有了第一次的成功航行，西班牙国王和女王很快就委托哥伦布着手第2次航海。有了第一次的成功经验，此次航行的筹备顺利了许多。一共动员了17艘船，总人数多达1500人。经过了40天的航行，11月初哥伦布就带领船队到达西印度群岛，随后又发现了多米尼加岛。再次经过之前的营地时，却发现营地已经不复存在。跟原住民交流后，哥伦布才知道，留驻的西班牙人在此进行了残暴的殖民统治，并因为分赃不均发生了内讧。不堪其辱的原住民不得已奋起反抗，剿灭了所有西班牙人。哥伦布得知事情原委后，决定不再调查复仇，放弃了据点，建立了新的殖民地，取名“伊莎贝拉市”。1500人经过几个月的努力，建成了西印度群岛的第一个欧洲式城市。

虽然这些已是震惊欧洲的发现，但哥伦布及手下都是为了黄金而来，于是在请教了当地的印第安人之后，哥伦布调集了400名士兵前往席巴奥。当哥伦布及队员们看到溪流里全是金光闪闪的金子时，大家都激动不已。但很快，大家就不满足于这些碎金，开始勘测是否有大块黄金。当原住民告诉他们海的对面有大块的黄金时，哥伦布兴奋不已，一回到伊莎贝拉就率队出发，目标是日本。然而，经过几个月的奔波，他并没有到达日本，却发现了牙买加岛。又经历了几个月的奔波，1494年8月中旬，哥伦布率队回到了伊莎贝拉。

长期的海上奔波加上与日俱增的年纪，哥伦布终于病倒了。他病倒期间，岛上混乱不已、民不聊生。白人和原住民的冲突日益严重，手下的官兵也开始密谋造反，肆意骚扰着原住民。经历几场血战之后，终于平息了原住民的骚动，但白人的内乱却愈演愈烈。渐渐地，“哥伦布奴役下属，独占财富，不把国王和女王放在眼里”的谣言四起，哥伦布最终不得不回西班牙证明自己的清白。1496年，他回到了西班牙，国王和女王都表示对谣言并不在意。然而，就在准备第3次航行时，国王和女王还是派了一名贵族代表鲍巴吉里亚与他同行，并对其管理的岛屿进行了调查。

鲍巴吉里亚还未调查，就将哥伦布和他的亲信拘捕了起来，不仅没收了他的所有财产，还将他们锁在狭小的空间里，不给足够的食物和水。等被押进王宫的时候，年迈的哥伦布已经瘦骨嶙峋。国王和女王心生怜悯，恢复了哥伦布的称号和财产，但他已是有名无权了。

1498年，达·伽马发现了绕过好望角去往印度的航路，此消息一出，哥伦布立刻又重新燃起了未竟的梦想。在众人的劝阻之下，哥伦布仍然坚持出海，希望能够到达他追寻一生的印度。然而，他却亲眼看到自己发现的地方正处在部下的残暴统治下。他立刻决定回西班牙，打算让女王知晓事实。可就在他回到西班牙2个月后，女王病逝了。从此，再无人支持哥伦布。

1506年5月21日，这位奔波了一生的探险家、航海勇士带着追求一生却无疾而终的梦想，在简朴的房子里病逝。直到那一刻，他仍未曾到过一生心心念念的那片黄金之地。但他的发现，让故步自封的欧洲看到了新的世界，为落后的美洲带去了繁荣；也是他的发现，使得无数本有着安静生活的原住民命丧枪炮，让贪婪的欧洲人开始了永无止境的殖民统治。

究其一生，是功成名就，还是抱憾而终？是大英雄，还是侵略者？是自豪，还是自责？徒留予后人揣摩。