经过了两个月的准备，此次航行准备了“圣玛丽亚号”“平塔号”和“妮娜号”。以现在的标准来看，其实这三艘船都非常简陋，完全不能够应付海上的风暴。但在经费紧张的当时，凑齐这三艘船已实属不易。1492年8月3日，哥伦布坐镇“圣玛丽亚号”带领船队出海，然而仅仅过了3天，“平塔号”就出了故障。这个故障被认为是某些船员为了早点返回西班牙而做的手脚。好不容易修好了松脱的舵轮，第二天船尾又进了水。不得已，哥伦布只得连夜率领“圣玛丽亚号”和“妮娜号”去附近的岛屿，寻找熟练的技工。等“平塔号”终于修理完毕，9月初3艘船再次起航。

不久，他们遇见了一艘西班牙船，提醒哥伦布有3艘葡萄牙船正埋伏着，打算拦截哥伦布船队。深夜，船员们担心葡萄牙船队的偷袭，恰逢海上刮起了大风，巨浪紧逼，都慌乱起来。哥伦布不得不制作了两种航程表，一种是给自己看的准确航程记录，另一种是给船员看的提高士气的记录。他们幸运地躲开了葡萄牙船队的埋伏，可突然失效的指南针又让整个船队陷入了恐慌。哥伦布猜到了应该是地极和磁极之间的差异导致，他深入浅出地给大家讲解了一番，总算缓解了一些慌乱。

9月14日，海面平静如镜，天空中出现了一些海鸟。一般海鸟不会飞出离陆地太远的地方，船员们一下子就燃起了希望，欢呼雀跃，但哥伦布却认为距离陆地还有很远的距离。果然，航行了没多久，就发现原来船队进入了“海藻之海”。船只困在海藻中挣扎，最后借着风势加强，总算是逃过一劫。

之后的每一天，哥伦布一行人都在经历着这种欢喜若狂后又希望落空的戏码，整个船队渐渐人心涣散。虽然哥伦布每天都不停地鼓励大家，带领大家做祈祷，但多日的航行却连陆地的影子都没看到，遥遥无期的海上生活让大家失望不已，开始酝酿叛变，想回到西班牙。此时，哥伦布任何的说辞都已没有作用，只能立下军令状，如果3天之内没有发现陆地就返程。

第3天时，船员们都纷纷打趣起哥伦布，哥伦布却始终要求坚守到最后一刻。突然，从船头传来发现漂浮木板的消息，大家打捞上来之后，发现木板上有雕刻的花纹。此时哥伦布宣布，谁先瞭望到陆地就将获得哥伦布个人送出的丰厚奖金。整个船队一下都躁动了起来，大家重新充满斗志。

凌晨2点，“平塔号”发现陆地的信号响彻云霄，大家都激动地抱在一起。此时，距离哥伦布出海整整过去了34天，航行了3472海里。天色微明，每个人都换上了自己的铠甲，手举西班牙国王和女王的旗帜登上了岛。岛上是茂密的植物，远处是森林，西班牙的旗帜在微风中飘扬。哥伦布带着众人祈祷后宣布：1492年10月12日，堂·克里斯托弗·哥伦布发现此岛，以西班牙国王及女王的名义永远占领，并将这个地方命名为圣·萨尔瓦多岛。

这座岛上，其实还有原住民阿拉瓦克人。他们没有见过外界的人，但天生善良的他们很快带着食物、水果送给船员们，船员们也送给他们玻璃珠等饰品作为回礼。哥伦布认定这里就是印度，所以称当地人为印第安人。但他深感疑惑，因为这里与他在书里看到的黄金之都大相径庭。后来，他发现原住民戴的鼻环竟然是金子做的，于是通过手势询问原住民金子的来源。原住民告诉他，南方的国家里连盘子都是金子做的，他兴奋不已，立刻派遣代表团去探索。然而十几天后，代表团败兴而归，他们途中遇到的原住民都非常贫穷。哥伦布非常失望，但他们也并非一无所获，他们发现了当地一种可以吸的香料，哥伦布猛吸了一口，这便是欧洲人吸到的第一口香烟。

在岛上待了将近1个月，哥伦布和下属在周围发现了很多大大小小的岛屿，却没有一个岛屿拥有书中所描述的那种“遍地黄金”的场景。于是，哥伦布计划返航。返航途中，风暴、触礁等重重磨难依然困扰着他们。这3艘船再次回到帕洛斯的时候，只剩下了“妮娜号”。西班牙民众、王公贵族、国王和女王都排队迎接他们的英雄归来。哥伦布详细地描述着这次探险中的见闻，国王和女王听得如痴如醉，也是这些他们闻所未闻的故事为哥伦布再度探险奠定了基础。