1911年，兰德斯坦纳升任维也纳大学病理解剖学教授，而第一次世界大战的爆发给兰德斯坦纳带来严重影响：首先，他的薪水没有变高多少，即便如此，他仍然热心于研究；其次，各种研究设施都无法有效使用。于是他利用这段时间钻研抗原和抗体特异性结合的化学基础内容。“一战”后，奥匈帝国的崩溃引发金融和社会危机，兰德斯坦纳的基本生活都无法得到有效保障。

1919年，兰德斯坦纳全家搬到荷兰海牙，成为一家小型罗马天主教医院的工作人员。由于科研和生活条件都得到很大改善，兰德斯坦纳又可以专心做免疫学方面的研究了。然而，工作状态的不稳定总是让兰德斯坦纳感到不安，恰好美国洛克菲勒医学研究所主任、脊髓灰质炎领域专家西蒙·弗莱克斯纳向他抛来橄榄枝，承诺给予永久教职。1923年春，兰德斯坦纳全家来到纽约。客观上讲，兰德斯坦纳更喜欢欧洲较自由的生活方式，他不太适应纽约的快节奏，但环境使然，不得不接受现实。全家人最终于六年后的1929年加入美国国籍。

弗莱克斯纳知人善任，给予兰德斯坦纳教授待遇，并尽其所能提供研究平台，帮助他尽快开展工作。在洛克菲勒医学研究所，兰德斯坦纳重点仍聚焦于免疫学。当时的观点认为，蛋白质等分子量较大的物质才可激发机体免疫应答，因此才可作为抗原，而小分子物质则没有这种能力。兰德斯坦纳研究发现，有机小分子在单独情况下确实无法激活免疫系统，但是如果与蛋白质结合则可诱导机体产生针对有机小分子的抗体。基于这种情况，他将它们统称为“半抗原”，一方面区别于传统抗原概念，另一方面也表明它们在免疫应答中的作用。

兰德斯坦纳对免疫化学进行了全面系统的研究并取得一系列重大进展，扩大了免疫反应的应用。1936年，他出版了巨著《血清反应特异性》。这本书被称为免疫化学领域的经典著作。