1520年8月底，船队驶出圣胡利安港，沿着大西洋海岸继续南航。经过3天的航行，他们在南纬52度的地方发现了一条狭窄的海湾。这个海湾一开始非常狭窄，后来逐渐扩展开来，即使航行了3天3夜也未到达这条水路的尽头，而且湾里的水都是咸水，涨潮退潮也非常明显，大家都认为这就是通往“大南海”的海峡。这个消息振奋了整个船队，也令麦哲伦重新燃起了信心。由于发现海峡的那一天是万圣节，于是麦哲伦将其命名为“万圣海峡”，但后人为了纪念麦哲伦，又改称为“麦哲伦海峡”。

麦哲伦率领船队沿着麦哲伦海峡航行，两岸的原住民燃烧篝火，好像在庆祝麦哲伦船队的到来。麦哲伦非常开心，便将这片陆地命名为“火地”，这就是如今非常有名的火地岛。然而在此期间，一件事情的发生让麦哲伦的心情再次落到谷底。在出发前一天，麦哲伦召集所有船长在旗舰上集合，了解口粮储备情况，好做出计划与安排。事实上，经过多日的奔波与坎坷，各个船上的粮食都只够吃30天了。

“圣安东尼奥号”的船长认为最明智的做法是返回西班牙，重整装备船只，然后再沿着如今发现的海峡驶出。但麦哲伦认为他们的使命就是继续航行，不管是饥寒交迫，还是顺利到达，都要勇往直前。次日一早，麦哲伦便又发布了继续航行的命令，4艘船同时出航，并下令所有的船长封锁粮食短缺的消息，直到抵达他们要到达的地方。

经过20多天的航行，终于到达海峡的西口，驶出了麦哲伦海峡。麦哲伦眼神都已模糊，坎坷重重终于换来了这一天的到来。然而喜悦并没有持续太久，“圣安东尼奥号”逃走并返回了西班牙。这使麦哲伦陷入了惶恐，因为他意识到，“圣安东尼奥号”上的官兵返回西班牙，定会将麦哲伦形容成一个暴虐不堪、独断专行的乱臣贼子。但他对于梦想的渴求和坚定的信念，却不允许他做过多的思考，只能继续前行。

1520年11月28日，舰队扬帆起航，3艘舰船连续航行了100多天。直到1521年3月初，舰队在“大南海”中已经连续航行了3个多月，都没有遇到狂风大浪，大家的心情都非常轻松，于是麦哲伦给“大南海”起了个名字——“太平洋”。

虽然很长时间内没有风暴的洗礼，但他们的食物已经逐渐耗尽，船员们为了不饿死开始吃牛皮。很快，由于缺乏新鲜食物，很多船员患上坏血病，牙床肿大、出血，渐渐无法吞咽，悲惨地死去。船队继续在茫茫大海上漂泊了不知道多少天，终于来到了一片陆地。在这里，他们把大量的粮食、牛、羊、猪、鸡抢上舰船，终于缓解了船员们的困境。吃饱喝足后，他们重振精神，重新出发。

麦哲伦在太平洋上行驶的航线比应走的航线偏了10度，所以并没有找到他们的目的地——“香料群岛”，却误打误撞地发现了一群无人知道的岛屿，也就是现在的菲律宾群岛。至此，麦哲伦和他的伙伴们终于首次完成了横渡太平洋的壮举，证实了美洲和亚洲之间存在着一片辽阔的水域。哥伦布在首次横渡大西洋的时候，用了两个多月的时间，而麦哲伦在无风暴的情况下，依然用了100多天横渡太平洋，证明了太平洋远比大西洋宽阔。这次横渡太平洋，是航海史上的一次壮举，证明了地球表面大部分是海洋，也证明了世界上的海洋是彼此互通的，这成为未来航海事业的奠基石。

1521年3月16日，麦哲伦船队来到了萨马岛附近的一个小岛上，准备在此补充一些淡水。岛上的原住民见到他们觉得十分新奇，便拿来椰子等当地的物品换取西班牙人的小玩物。很快，他们又向西南航行，到了棉兰老岛北面的小岛。麦哲伦的仆人亨利与当地人用马来西亚语沟通之后，得知原住民对他们的东西特别感兴趣，于是通过交换礼物、参与当地祭祀仪式的方式，逐渐得到了原住民的信任，告诉他当地最大的岛屿是宿务岛。

在原住民的带领下，麦哲伦于4月7日左右到达宿务岛。麦哲伦对宿务岛的首领表示友好，并表示愿意提供军事援助，还在附近进行了军事演习，让宿务岛人知道他们的军事实力。因此，宿务岛首领接受了这个建议，一个星期后，首领携带全家老小和数百名臣民做了洗礼。

为了推行殖民主义的统治，麦哲伦开始帮助宿务岛首领插手附近岛屿首领之间的内讧。1521年4月27日夜间，麦哲伦带领60多人前往马克坦岛，想要让马克坦岛的统治者承认宿务岛首领的权力和西班牙最高的统治地位。但没想到马克坦岛统治者拉普拉普酋长却不是个软柿子，强硬地回绝了他。麦哲伦放了两三炮，以为当地的人会就此退缩，但拉普拉普酋长利用沿岸独特的地形开始进行反击。

战斗开始了，麦哲伦原以为西班牙先进的火器可以抵挡对方的进攻，但当原住民大批扑上来的时候，西班牙士兵们还是招架不住了。船员们节节败退，岛民们紧追不舍。麦哲伦为了解围，下令烧毁村庄，这下更引起了岛民们的愤怒，将怒火都集中到了麦哲伦身上。麦哲伦在战斗过程中先是被标枪刺中，后又被追上来的岛民砍死。由于撤退十分仓促，同伴们甚至都来不及处理麦哲伦的尸体。

麦哲伦死后，他的助手卡诺继续了麦哲伦未完成的计划，船队于1521年11月8日驶入马鲁古群岛。12月21日，“维多利亚号”满载香料离开了马鲁古群岛，而旗舰“特里尼达号”因为船体漏水无法继续航行。“维多利亚号”远洋帆船渡过印度洋，绕过好望角，越过佛得角群岛，于1522年9月6日回到了西班牙。

历时1082天，麦哲伦远洋航队完成了人类历史上的首次环球航行，全长60440千米。船队出发时的5艘远洋海船，回来时只剩下了“维多利亚号”，出发时200多名船员，返回时只有18人，甚至连船队指挥官麦哲伦的遗体是怎么处理的都不知道。麦哲伦付出了巨大的代价，证明了地球是圆形的，海洋是连在一起的，成为第一个拥抱地球的人。只是到最后，他连一座坟墓都没有留下，或许这也是为他在航行途中额外造成的伤害而做出偿还。