葡萄牙国王之所以不信任麦哲伦，其实有一个很重要的原因，是麦哲伦提出的西行环球之旅并不适应当时葡萄牙的国情。1493年，哥伦布首航美洲归来之后，葡萄牙和西班牙经常因为各自的航海范围争论不休，最后定下一条教皇子午线，而向西前行必将进入西班牙的领域引起西班牙的不满，而葡萄牙完全可以绕过非洲穿过印度洋、马六甲从香料岛进货，没必要浪费人力、物力再去开辟新的航线。然而，向西的航线对西班牙来说却是至关重要的一条航线。发现美洲后，西班牙探险者四处袭击原住民部落，抢来的金银远比不过葡萄牙贩运香料的获利，如果西行可抵达亚洲，西班牙便也可在“香料群岛”分一杯羹。因此，失之东隅，收之桑榆，在葡萄牙碰了壁的麦哲伦后来却成了西班牙的香饽饽。

1517年10月20日，麦哲伦带着跟随他多年的奴仆亨利，一起来到了西班牙的塞维利亚。塞维利亚靠近葡萄牙，所以有很多的葡萄牙人都移居在此。当时塞维利亚的要塞司令迪奥古·巴尔波查一家，就是从葡萄牙移居到这里的侨民。巴尔波查担任司令的职务已经长达14年，也获得了圣地亚哥勋章，在当地非常受尊重。巴尔波查早年间也曾在印度洋航行，因此他和麦哲伦一见如故。在得知麦哲伦环球航行的梦想之后，更对这个充满勇气和才华的年轻人刮目相看。

后来，巴尔波查将自己的女儿许配给了麦哲伦。在巴尔波查的帮助下，1518年3月18日，麦哲伦见到了西班牙国王查理五世。麦哲伦将亲自绘制的彩色地球仪送给了国王，并在地球仪上画出了他想要进行的航线，并向国王保证不侵犯葡萄牙国王的领土，在新大陆南端找寻通向“香料群岛”的海峡。很快，查理五世便同意了麦哲伦的计划，并与他签署了协定。协定签署后，查理五世国王催促麦哲伦早日装备好舰船出发，每周都过问进程，帮助麦哲伦排除困难。在查理五世的关照下，麦哲伦被封为海军上将，成为舰队的统帅。

1519年，在查理五世的指挥下，麦哲伦组织了一支由5艘船组成的船队，有旗舰“特里尼达号”，从舰“圣安东尼奥号”“康塞普逊号”“维多利亚号”和“圣地亚哥号”，随行船员多达265人。筹备的过程并不是一帆风顺的，麦哲伦的远航计划很快被葡萄牙的奸细探听到。葡萄牙国王密令派人前去传播谣言，并派人打进麦哲伦的船队，伺机扰乱军心，暗杀麦哲伦。西班牙国王虽然给予了很多的金钱和物质支持，但葡萄牙间谍们的谣言也让西班牙国王心生怀疑。为了监督和牵制麦哲伦，西班牙皇室派了心腹在舰队里担任稽查员、财务官等，甚至是船队的主舵手。种种因素制约，都给未来麦哲伦的领导埋下了极大的隐患，也令麦哲伦在远航探险队中的领导权受到极大的限制。

1519年8月，在种种条件的约束下，麦哲伦准备好了一切。9月20日，在与妻子告别后，麦哲伦率领的远航探险队起航离开了大陆。仅仅航行了十几天后，在惊涛骇浪之中，反对分子就开始跃跃欲试。很快，某次小冲突成为导火索，由西班牙军官率领的“圣安东尼奥号”开始拒不服从命令。麦哲伦对各种异己的骚动一直采取隐忍的态度，而这次却一反常态地将“圣安东尼奥号”的船长逮捕。雷厉风行的惩治令所有船长惊慌失措，纷纷冷静下来，不敢再有反叛之心。

船队在大西洋中航行了70天，于12月13日抵达巴西里约热内卢。1520年1月10日，船队来到了拉普拉塔河口，船员们却以为是到了美洲的尽头，可以顺利进入新的大洋了。这样的挫败感又一次激发了他们的反叛之心。3月31日，南美进入寒冬，麦哲伦指挥船队进入圣胡利安港，准备过冬。

南半球的冬天，乌云黑压压地遮住了整个苍穹，整个世界都黯然失色，在恶劣的自然条件下，人们的心情也逐渐躁动起来。船员们在无聊的等待中开始心烦意乱，每日发牢骚，怀疑麦哲伦对西班牙的忠诚。这样的事情正合西班牙船长们唯恐天下不乱之心，他们利用船员们的不满情绪，密谋推翻麦哲伦，做了周密的计划，在麦哲伦还没反应过来的时候，就大肆行动攻占了“圣安东尼奥号”。麦哲伦只好用计，假意派人送去一封同意谈判的信，趁机刺杀了叛乱的船长和官员。此次叛乱被定为死罪的有40余人，为了不引起其他船员的恐慌，麦哲伦采取了宽大处理的政策，使得大多数人免于死刑。

在寒冷的日子里，麦哲伦的船队在圣胡利安港停留了将近5个月。在此期间，麦哲伦发现了大量的海鸟、鱼类和淡水，这也在很大程度上缓解了船队的饮食压力。有一天早上，麦哲伦在远岸的山坡上发现了原住民，他们体格高大，鞋子也非常特别，是用湿润的兽皮套在脚上，直至膝盖处。因此，麦哲伦为他们取名为“大脚人”。

严冬很快过去，麦哲伦打算继续前行，于是派遣“圣地亚哥号”前去勘察。很多天过去了，“圣地亚哥号”却杳无音信。快10天后，从山坡上走来了两个赤身裸体的人，正是“圣地亚哥号”上的两名水手。他们告诉大家，“圣地亚哥号”驶入圣克鲁斯河之后遇上风暴，船身粉碎，好在人员无太大伤亡，但饥饿威胁着他们，目前都在河口等待救援。麦哲伦当即派出救援小船前去救援。8月，麦哲伦率船队重新出发。