门捷列夫回国后，主要工作是著书、讲课，并在理论化学方面进行研究。

1867年10月是门捷列夫科学生涯的转折点，当时他担任了圣彼得堡大学的化学系主任，并发现缺少一本合适的教科书，于是决定自己编写《化学原理》。在写书的过程中，他在编排章节顺序时，渐渐看出元素之间的规律性。

在门捷列夫之前，也有不少化学家研究过这种规律性。

1829年，德国化学家德贝赖纳提出了“三元素组”观点，把三种性质相似的元素划分为一组，一共有锂、钠、钾，氯、溴、碘等4组。每组中，处于中间的元素的原子量，差不多是前后两种元素的原子量的平均值。然而更进一步研究，其他化学元素并不满足这些关系，所以并没有引起化学界的重视。

1865年，英国化学家纽兰兹又提出了“八音律”：他按原子量递增顺序，将元素排列起来，选一个元素往下数；每到第八个元素，就和第一个元素在性质上有相似之处。这个想法当时未被接受，甚至遭到了人们的笑话，气得纽兰兹转而研究制糖工业去了。

为了进一步将已知的化学元素进行分类，门捷列夫发明了一种给自己玩的桌游“元素接龙”：在卡片上写上元素符号，一同写上的还有原子量和其他性质，采用各种不同的分类方法对这些卡片进行排列，看看哪种排法最有规律。当他按原子量大小排列时，发现了元素的性质呈现出周期性的变化规律，但有一点让他惊奇：在元素之间留出一些“空位”时，整体和规律性吻合得最好。

有了指导思想，门捷列夫深入钻研原子量问题，修订了当时一些错误的原子量，终于在1869年2月编成了第一张元素周期表。1870年—1871年，门捷列夫将自己的成果加以改进、补充，正式将他发现的元素之间的规律性命名为“周期律”。1871年他公布了第二张元素周期表，还十分详细地推断出了三种未知元素“类硼”“类铝”“类硅”的物理、化学性质。

门捷列夫在第一张元素周期表中，将化学性质相似的元素（一族）横着排列，与今天化学书上的形式很不一样；他在第二张元素周期表中则将一族元素竖排，人们看起来更易懂了。

一个理论，要称之为科学的理论，除了需要“解释力”（解释我们所知道的事），还应当具有“预言力”（预言我们还不知道的事）。预言新元素，正是元素周期律的伟大之处。1875年，布瓦博德朗发现了门捷列夫预言的“类铝”（镓），引出了本文开头的故事，这是元素周期律初次展现威力。1879年，发现了预言的“类硼”（钪）；1886年，又发现了“类硅”（锗）。门捷列夫的预言一一得到证实，元素周期律的正确性基本上得到了认可。